マンゴー (Mangifera indica L.) の皮と種子核抽出物の 7,12 に対する抗がん作用

Jun 12, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7703 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

乳がんは、女性のがんによる死亡原因の第 2 位です。 本研究は、7,12 ジメチルベンズ[a]アントラセン (DMBA) によって誘発される乳腺腫瘍に対するマンゴー種子核抽出物 (KE)、果皮抽出物 (PE)、およびそれらの組み合わせ (KEPE) の抗増殖作用と抗酸化作用を明らかにする取り組みです。 。 成体のメスのスプラーグドーリーラットの 7 つのグループを用意しました。C: (コントロール)、DMBA: (ラットに DMBA を投与)、(DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および (DMBA-KEPE): ラットはDMBAを投与し、次にKE、PE、および(KEとPEの両方)でそれぞれ(KE)および(PE)で処置した:ラットにKEとPEを別々に投与した。 この研究は、内分泌異常[血清17-βエストラジオール(E2)]、アポトーシス[カスパーゼ-3およびデオキシリボ核酸断片化(DNAF)]、酸化ストレス[脂質過酸化および抗酸化物質(グルタチオン、グルタチオン-S)]のマーカーの評価に焦点を当てた。 -トランスフェラーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼ)]。 乳腺組織 (MGT) におけるカスパーゼ 3 およびエストロゲン受容体 α (ER-α) の組織病理学的検査と免疫組織化学的発現、およびマンゴー抽出物の特性評価が決定されました。 結果は、DMBA投与が細胞増殖を増加させ、アポトーシスを回避することによって乳腺腫瘍を誘発することを示した。 さらに、DMBAの投与は活性酸素種の生成による酸化ストレスを引き起こし、脂質過酸化を増加させ、細胞の抗酸化物質を減少させ、がんの進行を可能にしました。 対照的に、DMBA-KE、DMBA-PE、またはDMBA-KEPEによる治療は、還元型グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ、総グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンSなどの抗酸化パラメーターの増加により酸化ストレスを軽減し、DMBAによって誘発された乳腺腫瘍を減少させました。 -トランスフェラーゼ。 また、さまざまな治療により、E2 および ER-α 発現レベルの低下により増殖が減少しました。 しかし、これらの処理はカスパーゼ 3 活性と DNAF を増加させるため、不要な細胞のアポトーシスを増加させました。 これらすべての変化は、乳房損傷の予防と乳腺腫瘍の減少につながりました。 これは、マンゴー抽出物の内容物、特にフェノール類とフラボノイドが、潜在的な抗酸化作用、抗増殖作用、アポトーシス促進作用、および抗エストロゲン作用を通じて乳腫瘍の治療に重要な役割を果たしていることを示しています。 4 週間の KE および PE 投与では副作用はありませんでした。 結論: KE、PE、および KEPE はそれぞれ、アポトーシスの誘導と、OS、増殖、およびエストロゲン効果のそれぞれの低下を介して、DMBA 誘発性乳腫瘍に対して治療効果があります。 したがって、それらは薬理学的トールにおいて重要な役割を果たすことができます。

乳房は、世界中の女性の主要ながん部位です。 乳がんは、経済的に最も先進的な国を除き、ほぼすべての国で女性のがんによる死亡の主な原因となっており、乳がんは現在肺がんに次いで第2位となっています1。 私たちの国、エジプトでは、乳がんは肝臓がんに次いで第 2 位を占めています2。 ほとんどの国で乳がんの発生率は40年以上増加しています。 しかし、北米、カナダ、オーストラリア、フランスを含む他のいくつかの国では、2000 年から 2005 年にかけてその発生率が減少しています。 一般に、早期発見とより良い治療が成果に貢献します3。 乳がんの危険因子に関していくつかの疫学研究が実施されています。 特に特定された危険因子が相互作用し、がんが閉経前か閉経後に発生するか、またその組織学的、生物学的（受容体）または分子的特徴に応じて異なる場合、全体的な評価を策定することは困難です1、2。 さらに、その周波数は時間の経過とともに、またある地域から別の地域へと変化します。 大部分の要因の相対リスクの程度は 2 以下に達しますが、タバコ消費に関連するリスク レベルは 10 から 20 の値に達し、場合によってはそれ以上の値に達します。 最も効率的な一次予防策を選択するための意思決定プロセスは、特定の要因に関連するリスクの割合を（リスクの程度と暴露頻度に基づいて）推定することによって容易になります4、5、6。

腫瘍の発がんは、異常な細胞増殖と細胞死を引き起こします。 最近の研究によると、悪性腫瘍の発生と発がんはアポトーシスの予防と有意に相関しています7。 アポトーシスは、成長、発育、生殖年齢、正常な臓器や組織の構造と機能を含む生理学的条件で発生する、秩序正しく調整された細胞プロセスです。 さらに、アポトーシスは、悪性腫瘍の発症、増殖性疾患の発症、およびその他の病原性プロセスと関連しています8。 アポトーシスは一般に、明確な形態学的特徴とエネルギー依存性の生化学的機構によって特徴付けられます。 アポトーシスの形態学的特徴は、クロマチン凝縮、核断片化、膜小胞形成、細胞質小器官の超微細構造変化、および膜完全性の喪失です9,10。 アポトーシスでは、大まかに 3 つの主要なタイプの生化学的変化が観察されます。 カスパーゼの活性化、DNA とタンパク質の分解、膜の変化と食細胞による認識 9、10、11。

多環芳香族炭化水素は、タバコの煙、自動車の排気ガス、炭火焼き食品などに存在します12。 7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセン (DMBA) は、多環芳香族炭化水素の一種であり、親油性発がん物質です。 乳がん、卵巣がん、白血病など、さまざまながんを引き起こす可能性があります。胃管栄養法、局所投与、または皮下注射を通じて、数人の研究者が乳がんの動物モデル（ラットやマウスなど）を作成するためにDMBAを頻繁に利用しています。または白血病13. 腫瘍形成の初期段階には、シトクロム P450 酵素によるアリール炭化水素受容体のアップレギュレーションが含まれます。この酵素は、DMBA を、DNA 付加物を容易に形成する変異原性エポキシド中間体に変換します。 これらの付加物は、DNA の突然変異や、多環芳香族炭化水素を介した発癌に関与すると考えられる悪性転換と関連しています 14。 DMBA は、3,4-ジオール-1,2-エポキシドなどのさまざまな反応性代謝中間体を生成することにより、強力な発がん物質として作用し、酸化ストレス (OS) を引き起こします1。 OS は、活性酸素種の全身的な発現と、反応性中間体を迅速に解毒したり、その結果生じる損傷を修復したりする生物学的システムの能力との間の不均衡を反映しています。 細胞の正常な酸化還元状態が妨げられると、過酸化物とフリーラジカルが生成され、タンパク質、脂質、DNA などの細胞の構成部分すべてに損傷を与え、有毒な影響を与える可能性があります。 塩基損傷と DNA 鎖切断はいずれも酸化代謝による OS によって引き起こされます。 スーパーオキシドアニオン ラジカル、ヒドロキシル アニオン ラジカル、過酸化水素 (H2O2) などの活性酸素種が生成され、主に間接的な塩基損傷の原因となります。 さらに、酸化還元シグナル伝達では、いくつかの反応性酸化種が細胞へのメッセンジャーとして機能します。 したがって、OS は細胞シグナル伝達経路の通常の機能に変化をもたらす可能性があります 15。

いくつかの研究は、植物化学製品が、アポトーシス、細胞増殖、細胞周期、シグナル伝達、転写制御、および発がんの制御に関連する遺伝子の変化を通じて、発がん物質や突然変異原の有害な影響を防ぐための有用な戦略である可能性があることを推奨しています11。 12. マンゴー (Mangifera indica L.) は、主に熱帯および亜熱帯地域で天然または栽培されています。 4000 年以上にわたり、先住民の医療システムにおいて重要なハーブでした 16。 マンゴーの皮と種は廃棄物として廃棄され、汚染源となっています17,18。 マンゴーの種子の粒と皮には、強力な抗酸化作用を持つポリフェノールが豊富に含まれています18。 マンゴーの茎、樹皮、葉、果肉などのさまざまな部分は、抗酸化作用やフリーラジカル消去作用、抗炎症作用、抗がん作用、免疫調節作用、肝保護作用など、さまざまな生物医学的用途で知られています19、20、21、22。 マンゴーの皮と種子粒は経済源と考えられています。 現在の研究は、DMBAによって誘発された成体雌ラット（Sprague-Dawley）の乳腺腫瘍に対する果皮抽出物（PE）、種子核抽出物（KE）、およびそれらの組み合わせ（KEPE）の治療的役割の評価に関する最初の報告である。 。 この研究は、内分泌障害 [血清 17-β エストラジオール (E2)]、アポトーシス [カスパーゼ 3 および DNA 断片化 (DNAF)]、OS [脂質過酸化、抗酸化物質 (還元型グルタチオン (GSH)、乳腺組織におけるグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）、グルタチオンレダクターゼ（GSR）、総グルタチオンペルオキシダーゼ（t-GPx）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）]、乳腺組織の病理組織学的検査およびカスパーゼ-3の免疫組織化学的発現乳腺組織におけるエストロゲン受容体-α（ER-α）の測定、また、これらの抽出物の毒性評価を目的とした健康なラットに対する影響の研究、さらにマンゴー抽出物の性状の評価を行いました。

結果は、PEおよびKE中の総フェノール含有量が、それぞれ5293.80±0.00および11,227.20±0.00（没食子酸当量mg/乾燥質量100gとして）であることを示した。 PE および KE 中のポリフェノール化合物の HPLC 分析とその濃度を図 1a、b および表 1 に示します。

PE および KE 中のポリフェノール化合物の HPLC 分析 (a および b)。

データは、PE と KE がそれぞれ 82.11 ± 0.00 と 207.12 ± 0.00 (ケルセチン当量 mg/乾燥質量 100 g として) を含むことを示しました。

その結果、PE と KE の総抗酸化能力は、アスコルビン酸当量 mg/乾燥質量 100 g として、それぞれ 88.230 ± 0.001 および 280.800 ± 0.001 であることが明らかになりました。

DMBAを投与されたラットの総タンパク質レベルは、Cグループと比較して約0.2%有意ではありませんでした(表2)。 DMBA投与後にKEおよびPEで治療したラット[(DMBA-KE)および(DMBA-PE)群]は、DMBA群と比較して、総タンパク質レベルがそれぞれ約7.3%および0.42%という有意ではない減少を示した。 DMBA投与後のKEおよびPEの両方による治療(DMBA-KEPE)グループは、DMBAグループと比較して総タンパク質レベルを有意ではないが約3.8%増加させた。 KEまたはPEを別々に投与すると、Cグループと比較して、総タンパク質レベルがそれぞれ約2.78%および1.1%、有意ではない増加を示した。

図２Ａは、ＤＭＢＡ投与後のラットの体重がＣ群と比較して有意に減少したことを示す。 しかし、DMBA投与後のKE、PE、およびKEPEによる治療により、ラットの体重が改善されました。 健康なラットに KE と PE を別々に投与しても、体重には影響がありませんでした。 それ以外の場合、DMBAを投与されたラットの右および左のMGTの重量は、Cグループと比較して増加しました（図2B、C）。 一方、DMBA投与後にKE、PE、およびKEPEで治療したラットでは体重が減少した。 また、KE と PE を別々に投与しても、右と左の MGT の重量には影響がありませんでした (図 2B、C)。 DMBA 投与は、C グループと比較して、体重に対する % としての左右の MGT の有意な上昇を引き起こしました (図 2D、E)。 一方、DMBA投与後のKE、BE、またはKEPEによる治療は、DMBA群と比較して、体重に対する%としての右および左のMGTを有意に減少させた。 KEまたはPEの単独投与は、Cグループと比較して、体重に対する%としての右および左のMGTの有意ではない増加を引き起こした(図2C、D)。

総体重および乳腺重量に対する 7,12-ジメチルベンゾ[a]アントラセン (DMBA)、KE、PE、および (KEPE) の影響。 (A): 総体重。 (B): 右 MGT の重量、(C): 左 MGT の重量。 グループC-対照:ラットに4mlのごま油/kg体重を単回経口投与した。 グループ (DMBA): ラットに DMBA (80 mg/kg) を単回経口投与しました。 グループ (DMBA-KE): DMBA 投与の 9 週間後 4 週間 KE で治療されたラット。 グループ (DMBA-PE): DMBA 投与の 9 週間後に 4 週間 PE で治療されたラット。 グループ (DMBA-KEPE): DMBA 投与の 9 週間後 4 週間、KE と PE の両方で治療されたラット。 グループ (KE): KE を 4 週間のみ投与したラット。 グループ (PE): PE を 4 週間のみ投与したラット。 結果は、7 匹のラットの平均値 ± SD として示されています。 異なる文字の値は、p ≤ 0.05 で有意に異なります (a: C グループで有意; b: DMBA グループで有意; c: DMBA-KE グループで有意; d: DMBA-PE グループで有意; e: DMBA- KEPE グループ; f: KE グループと有意)。

DMBAグループのカスパーゼ-3活性は、Cグループと比較して約33.6％有意に減少しました（図3a）。 しかしながら、(DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および(DMBA-KEPE)グループにおけるその活性は、DMBAグループと比較して、それぞれ約57.3%、31.5%、および40%増加した。 PE投与はC群と比較してカスパーゼ-3活性を有意ではないが約6%減少させたが、KEは効果がなかった。

アポトーシスおよび酸化ストレスのマーカーに対する 7, 12-ジメチル-ベンゾ[a]アントラセン (D)、KE、PE、および (KEPE) の影響。 カスパーゼ-3 活性 (a); DNA 断片化のパーセンテージ (b)。 MDA (c); GSH (d); SOD活性(e); t-GPx 活性 (f); ラット乳腺組織におけるGSR活性(g)およびGST活性(h)。 グループC-対照:ラットに4mlのごま油/kg体重を単回経口投与した。 グループ (DMBA): ラットに DMBA (80 mg/kg) を単回経口投与しました。 グループ (DMBA-KE): DMBA 投与の 9 週間後 4 週間 KE で治療されたラット。 グループ (DMBA-PE): DMBA 投与の 9 週間後に 4 週間 PE で治療されたラット。 グループ (DMBA-KEPE): DMBA 投与の 9 週間後 4 週間、KE と PE の両方で治療されたラット。 グループ (KE): KE を 4 週間のみ投与したラット。 グループ (PE): PE を 4 週間のみ投与したラット。 結果は、7 匹のラットの平均値 ± SD として示されています。 異なる文字の値は、p ≤ 0.05 で有意に異なります (a: C グループで有意; b: DMBA グループで有意; c: DMBA-KE グループで有意; d: DMBA-PE グループで有意; e: DMBA- KEPE グループ; f: KE グループと有意)。

DMBA中のDNAFレベルは、Cグループと比較して約22.4％有意に減少しました（図3b）。 しかしながら、(DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および(DMBA-KEPE)グループにおけるそのレベルは、DMBAグループと比較して、それぞれ約52.8%、43.6%、および47.9%有意に増加した。 ＫＥまたはＰＥを別々に投与すると、Ｃ群と比較して、ＤＮＡＦがそれぞれ約２．５％および０．５５％、有意ではないが増加した。

DMBAの投与により、Cグループと比較して血清E2レベルが約29%有意に増加した(表2)。 対照的に、(DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および (DMBA-KEPE) グループの E2 レベルは、DMBA グループと比較して、それぞれ約 53.5%、27%、および 35.3% 有意に減少しました。 Ｅ２レベルは、Ｃグループと比較して、ＫＥグループ（有意に約５２．２％）およびＰＥグループ（有意ではない約８％）で減少した。

DMBA投与は、Cグループと比較してMDAレベルを約154％極めて有意に増加させた（図3c）。 それ以外の場合、（DMBA-KE）、（DMBA-PE）、および（DMBA-KEPE）グループのMDAレベルは、DMBAグループと比較して、それぞれ約33.5％、39.6％、および47.4％有意に減少しました。 ＫＥおよびＰＥを別々に投与すると、Ｃ群と比較して、ＭＤＡレベルがそれぞれ約３．６５％および１％、有意ではないが増加した。

DMBA投与は、Cグループと比較してGSHレベルを約37％有意に減少させた（図3d）。 (DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および (DMBA-KEPE) グループの GSH レベルは、それぞれ約 3% (有意ではない)、34% (有意)、および 16% (有意ではない) 増加しました。 、DMBAグループと比較して。 ＫＥおよびＰＥを別々に投与すると、Ｃ群と比較して、ＧＳＨレベルがそれぞれ約１．７％および１．７％有意に低下しなかった。

DMBAの投与は、Cグループと比較してSOD活性を約4％有意に減少させた（図3e）。 (DMBA-KE) および (DMBA-PE) グループの SOD 活性は、DMBA グループと比較して、それぞれ約 10.5% および 1.24% 有意に増加しました。 しかし、(DMBA-KEPE) グループの SOD 活性は、DMBA グループと比較して変化しませんでした。 KEまたはPEを別々に投与すると、Cグループと比較して、SOD活性がそれぞれ約1.2%（有意ではない）および1.78%（有意）減少した。

DMBA投与は、Cグループと比較してt-GPx活性を約46.7%減少させました(図3f)。 対照的に、(DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および (DMBA-KEPE) グループの t-GPx 活性は、DMBA グループと比較して、それぞれ約 325%、256%、および 337.3% 有意に増加しました。 KEまたはPEを別々に投与すると、Cグループと比較して、t-GPx活性がそれぞれ約10％および3.3％、有意ではない増加を示した。

DMBAの投与は、Cグループと比較してGSR活性を約54.5％非常に有意に減少させた（図3g）。 DMBA-KE群およびDMBA-PE群においてDMBA投与後にKEおよびPEで処置したラットは、DMBA群と比較して、それぞれ約120%および60%という非常に有意なGSR活性の増加を示した。 DMBA-KEPEグループにおけるDMBA投与後のKEおよびPEの両方による治療は、DMBAグループと比較してGSR活性を約140％極めて有意に増加させた。 ＫＥまたはＰＥを別々に投与すると、Ｃ群と比較して、ＧＳＲ活性がそれぞれ約９％および２．２％、有意ではない減少を示した。

DMBA投与は、Cグループと比較してGST活性を約57.8％非常に有意に減少させた（図3h）。 (DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および (DMBA-KEPE) グループの GST 活性は、DMBA グループと比較して、それぞれ約 115.8%、142%、および 121% 有意に増加しました。 ＧＳＴ活性は、Ｃ群と比較して、ＫＥ投与後に約４．４％有意ではなく減少したが、ＰＥ投与後は約２．２％有意に増加しなかった。

C グループの検査により、小葉と拡張した管から構成される正常な MGT が明らかになりました。 小葉は立方体細胞と筋上皮細胞の外層で裏打ちされており、その間の間質は線維組織で形成されています。 (図4A)。 DMBA 投与により、吸入された分泌物を含む管が拡張した MGT が明らかになりました。 腫瘍性増殖は、多形性で多色性の重なり合った核を有する異型上皮細胞からなることが見られる（図４Ｂ）。 小さな嚢胞性空間によって分離された腫瘍細胞のシートを特徴とする腺癌が見つかります。 浸潤性の高い腫瘍細胞が隣接する間質に見られます。 DMBA投与後のKEによる治療により、周囲の脂肪組織に埋め込まれた増殖拡張乳管が明らかになり、識別できる残存腫瘍組織は存在しなかった(図4C)。 DMBA投与後のPEによる治療により、細胞が軽度多形性であり、核細胞質比が増加した濃色性である管癌を中心とした小葉構造が明らかになりました（図4D1、D2）。 DMBA投与後にKEとPEを一緒に処理すると、異型細胞を中心としたMGTが明らかになった（図4E）。 ＫＥの投与は、脂肪組織の正常な分布を有する正常な分枝乳管のみを示したが（図４Ｆ）、一方、ＰＥの投与は、正常な乳管と脂肪細胞の正常な分布を示した（図４Ｇ）。

さまざまな研究グループにおける乳腺組織の組織病理学的検査。 C グループ (A) は正常な乳腺組織を示します。 DMBA グループ (B) は、吸入された分泌物 (矢印) と異型上皮細胞を含む拡張した管を示します。 DMBA-KE グループ (C) では、脂肪組織に埋め込まれた増殖拡張乳管 (矢印) が明らかであり、残存腫瘍組織はありません。 DMBA-PE グループ (D1) は、乳管癌病巣 (矢印) を伴う小葉構造を示し、(D2) は反応性変化を示すリンパ節を示します。 DMBA-KEPE グループ (E) では、異型細胞 (矢印) を中心に乳房組織が明らかになりました。 KE グループ (F) と PE グループ (G) は、脂肪組織内に正常な分岐乳管を示します (矢印)。 図 4A、B、C、D2、F、G: H & E 染色 × 100。図 4D1、E: H & E 染色 × 400。

それ以外の場合、異なる研究グループのMGT切片におけるER-αの免疫組織化学的発現は、ER-αに対してさまざまな程度の陽性反応と陰性反応を示しました（図5a1-a8）。 対照群 (a1) は、ER に対して非常に低い反応を示しました。 DMBA グループからの MGT 切片 (a2 および a3) は、管周囲の特徴的な細胞質の茶色の染色 (矢印) および脂肪細胞内に形成された多くの転移巣 (星) を伴う、ER に対する高度に陽性反応を明らかにしました。 DMBA-KE グループ (a4) は、細胞質の茶色の染色によって示される ER に対する陽性反応をほとんど示さなかった。 このセクションは通常のセクションと非常に似ています。 DMBA-PEグループ(a5)は、細胞質(矢印)および転移巣(星印)の茶色の染色によって示されるERに対して比較的中程度の陽性反応を示し、治療されたと思われる多くの領域が正常な切片(青色の矢印)を示した。 DMBA-KEPE グループ (a6) は、細胞質 (矢印) および小さな転移巣 (星印) の茶色の染色によって示される、ER に対して軽度の陽性反応を示しました。 KE (a7) および PE (a8) グループの MGT 切片は、正常切片と比べて ER に対して非常に低い反応を示しました。

異なる研究グループの乳腺組織におけるER-irの顕微鏡写真。 MGT 切片における ER-α の免疫組織化学的発現は、ER-α に対するさまざまな程度の陽性反応と陰性反応を示しました（図 5a1-a8）。

また、図6a1〜a7は、さまざまな研究グループのMGT切片におけるカスパーゼ-3-irの顕微鏡写真を明らかにしました。 対照群 (a1) は、カスパーゼ-3 に対して非常に低い反応を示しました。 DMBA グループの MGT 切片 (a2) は、カスパーゼ 3 に対して陰性反応を示します。 DMBA-KE グループ (a3) は、カスパーゼ 3 の強い陽性反応を示し、管周囲の特徴的な細胞質の茶色の染色 (矢印) と脂肪細胞内に形成された多くの転移巣 (星印) を示しました。 DMBA-PE グループ (a4) は、細胞質および転移巣 (矢印) の茶色の染色によって示される、カスパーゼ-3 に対して中程度の陽性反応を示しました。 DMBA-KEPE グループ (a5) は、細胞質 (矢印) および小さな転移巣 (星) の茶色の染色によって示されるカスパーゼ-3 に対して軽度の陽性反応を示しました。 KE (a6) および PE (a7) グループの MGT 切片は、正常切片と同様にカスパーゼ-3 に対して比較的正常な反応を示しました。

異なる研究グループの乳腺組織におけるカスパーゼ-3-irの顕微鏡写真。 乳腺組織切片におけるカスパーゼ-3の免疫組織化学的発現により、カスパーゼ-3に対するさまざまな程度の陽性反応と陰性反応が明らかになりました（図6a1-a7）。

結果の概要: 図 7 は、研究の結論を示しています。

研究全体の結論を示します。

DMBA の投与により誘発されるラット乳腺腫瘍は、形態学的および組織学的にヒト乳腺腫瘍と類似しています。 したがって、それらは薬用植物や食事療法剤の化学予防の可能性を調査するために使用されています1。 果物や野菜の摂取による健康上の利点は、ビタミン、ミネラル、食物繊維、植物化学物質の含有量など、多くの要因によるものです。 マンゴー (Mangifera indica L.) は、強力な抗酸化物質を探している多くの研究者の注目の的となっています。 マンゴーの茎、樹皮、葉、果肉などのさまざまな部分は、抗酸化作用やフリーラジカル除去作用、抗炎症作用、抗がん作用など、さまざまな生物医学的用途で知られています22。 私たちのデータからわかるように、KE と PE の抗酸化能力は非常に高く、これはそれらの含有量、特に大量に存在するフェノール類とフラボノイド、およびそれらの多様性によるものと考えられます。 したがって、本研究は、DMBA によって誘発された雌ラット乳腺腫瘍に対する PE、KE、およびそれらの組み合わせ (KEPE) の抗酸化作用、抗増殖作用、および抗腫瘍作用を明らかにするために計画されました。

DMBA投与後の雌ラットの乳腺の組織病理学的検査により、DMBAが乳癌を誘発することが示された。 また、DMBA グループでは、C グループと比較して、体重に対する右と左の MGT の重量の割合が大幅に増加し、最終総体重が大幅に減少していることに気づきました。 これらすべての観察により、DMBA が乳がんの原因であることが確認されました。

それ以外の場合は、生化学データにより組織学的結果が確認されました。 生化学的結果は、DMBA グループの MGT における GSH レベルと GSR、SOD、t-GPx、および GST の活性の大幅な低下を伴う MDA レベルの大幅な上昇を示しました。 これは、DMBA が OS を引き起こしたことを示しており、これは DMBA とその代謝産物 (D-3,4-ジヒドロジオール-1,2-エポキシドなどのエポキシド、キニーネ、オキシラジカルなど) の毒性作用によるものである可能性があります。 これらのフリーラジカルは、膜内の多価不飽和脂肪酸の脂質過酸化を増加させ、細胞の完全性の喪失、膜透過性の増加を引き起こし、カルシウム恒常性と内膜電位の両方を変化させ、細胞死をもたらしました23、24、25、26、27。 GSH は、化学的および酵素的機構を通じていくつかの化合物の求核性スカベンジャーとして作用するだけでなく、GPx を介した H2O2 の消去における補因子としても作用するため、細胞毒性および発がん性化学物質から細胞を保護する調節的役割を果たしています25,26。 DMBA投与後のGSHの減少は、GPxによる脂質ヒドロペルオキシドの代謝の必要性が増加するためである可能性があります。 また、GSH レベルの低下は、3,4-ジオール-1,2-エポキシドなどのフリーラジカルとの相互作用によるものである可能性があります 24,28,29。 また、我々の結果が示すように、GSR 活性の低下は GSH レベルの低下につながりました。 がん細胞の増殖速度の変化には細胞内 GSH レベルの変化が伴い、その結果、これはがん細胞の抗酸化機構に反映される可能性があります 10。 さらに、GSH レベルの低下は、腸管 GSH 放出の大幅なブロックをもたらした DMBA による乳腫瘍の誘発に関連している可能性があります 30。

GSR は、GSSG の蓄積を防ぎ酸化還元状態を維持することにより、OS に対する細胞防御において重要な役割を果たします。 GSR は、DNA 前駆体の合成と膜を通過するプロトン輸送にも重要です 25、26、31。 これは、乳がんや口腔がんなどの特定のがんの腫瘍マーカーとして使用されます32。 DMBA 投与後の GSR 活性の低下は、おそらく DMBA および/またはその代謝産物による GSR 活性の阻害によるものと考えられます。 SOD は、スーパーオキシドアニオンラジカルに対する体内の本来の防御線であり、主に効果的な抗酸化物質であると考えられています 33,34,35。 我々の結果は、SOD の比活性が DMBA グループで低下していることを示しており、DMBA またはその代謝産物による SOD の阻害を示しています 36。 また、SOD の阻害は、脂質過酸化から生じるスーパーオキシドアニオン ラジカルおよび/または H2O2 によるシステイン残基の酸化によるものである可能性があります 32。 さらに、t-GPx 活性の阻害により H2O2 が蓄積され、SOD 阻害が引き起こされました。 GPx は、GSH の存在下で H2O2 およびその他の有機ヒドロペルオキシド (ROOH) の還元を触媒することにより、ヒドロペルオキシドに対する第 2 の防御線を提供します。 DMBA グループにおける t-GPx 活性の低下は、DMBA およびその反応性代謝産物による GSH の阻害に加えて、GSH の減少に関連している可能性があります 9。 それ以外の場合、GST は薬物代謝酵素と考えられており、GSH 依存性であるため 37、DMBA グループにおけるその活性の低下は GSH レベルの低下によるものである可能性があります 32。

さらに、本結果は、DMBA グループではアポトーシス マーカー (DNAF およびカスパーゼ 3 活性) が有意に減少したことを示しました。 そしてこれは、カスパーゼ 3 阻害剤の過剰発現と腫瘍細胞内でのカスパーゼ 3 阻害剤の生存によるものである可能性があります。 アポトーシスマーカーの減少は、アポトーシスのデスレセプター（細胞表面レセプターおよびデスドメイン）および/またはミトコンドリア経路（タンパク質のBcl-2ファミリーおよびシトクロムc）の下方制御を反映している可能性があります38。 それ以外の場合は、DMBA の活性代謝物が DNA に共有結合して安定した付加物を形成し、重要な遺伝子の突然変異の誘導とその後の標的細胞の腫瘍性形質転換につながります9。 また、我々の結果は、DMBA グループにおけるカスパーゼ-3 の免疫組織化学的発現が非常に低いことを明らかにしました。これは、この結果がカスパーゼ-3 活性の低下によって確認されたためです。

一方、DMBA群における血清E2値の有意な上昇は、血清E2値と乳癌発生との間に関連があることを示している。 E2 レベルの上昇は、スーパーオキシドアニオン ラジカル、H2O2、キニーネなどのフリーラジカルの生成を刺激します。 さらに、乳房組織内の E2 はカテコール エストロゲン-3,4-キノンに変換され、これが DNA 内のアデニンおよびグアニンと反応して、乳癌を引き起こす可能性のある不安定な付加体を形成します 39,40。 一方、DMBA群におけるER-α発現の有意な上昇は、エストロゲンの発癌作用がエストロゲン受容体依存性（エストロゲン受容体を介したエストロゲン活性）によっても媒介される可能性があることを示している。 したがって、これらの結果に基づくと、DMBA は細胞増殖を増加させ、アポトーシスを抑制し、OS を誘導するフリーラジカルの生成を刺激することによって乳房発がんを誘導します。

一方、本研究の結果、KE のフラボノイドとフェノールの総含有量は、乾燥穀粒 100 g 当たりケルセチン換算で約 0.21 g、没食子酸換算で 11.23 g であることが示されました17。 また、結果は、ＰＥのフラボノイドおよびフェノールの総含有量が、乾燥果皮１００ｇ当たりケルセチン換算で約０．０８ｇ、没食子酸換算で５．３０ｇであることを示した。 さらに、PE の HPLC 分析の結果から、クロロゲン酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、没食子酸、カフェ酸、カテキンの発生率が示されました。 また、以前の研究では、PE にはプロトカテク酸、P-クマリン酸、エラグ酸、マンギフェリン、ケルセチン、ラムネチン、ケンフェロール、およびそれらの関連結合体が含まれることが実証されました 23。 これらの複合体には、マンギフェリン ガレート、イソマンギフェリン、イソマンギフェリン ガレート、ケルセチン 3-O-ガラクトシド、ケルセチン 3-O-グルコシド、ケルセチン 3-O-キシロシド、ケルセチン 3-O-アラビノピラノシド、ケルセチン 3-O-アラビノフラノシド、ケンフェロール 3-O が含まれます。 -グルコシド、およびラムネチン 3-O-ガラクトシド/グルコシド18。 さらに、PE には、カロテノイド、ビタミン C、ビタミン E、アントシアニンが大量に含まれています19。 PE および KE に含まれるこれらの化合物はすべて、抗酸化作用、抗炎症作用、および抗がん作用があります 19,22。 その結果、我々の結果は、ＫＥ及びＰＥが高い抗酸化能力を有し、これは、乾燥穀粒及び皮１００ｇ当たり、それぞれ２８０．８ｍｇ及び８８．２３ｍｇのアスコルビン酸当量に等しいことを示した。 私たちの結果は、マンゴー、ザクロ、カリカパパイヤリンなどの多くの果物の抗酸化活性が、フェノール類、フラボノイド、カロテノイド、ビタミンEおよびC1、9、10、15に関連していることを示した以前の研究と一致しています。 ここで、フェノール化合物およびフラボノイド化合物の抗酸化活性は、フェノール部分の反応性と、水素または電子供与を介してDPPHラジカル、ヒドロキシルラジカル、アルキルラジカルなどのフリーラジカルを捕捉する能力によるものである可能性があります24、25、26。 したがって、すべての結果に示されているように、ラットを PE、KE、または KEPE で処理すると、DMBA によって誘発される乳房発癌が減弱することが示されました。 組織病理学的結果は、組織が軽度の管増殖を明らかにしたため、腫瘍細胞の異なる形態を示した。 また、ラットの最終的な総体重は大幅に増加しましたが、右側の MGT と左側の MGT の重量は減少しました。 したがって、DMBA グループと比較した場合、体重に占める MGT の割合は減少しました。 これは、PE、KE、KEPE のさまざまな内容物、特にクロロゲン酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、没食子酸、カフェ酸、カテキン、プロトカテク酸、P-クマル酸などのフェノール類とフラボノイドの保護効果に関連している可能性があります。 、エラグ酸、マンギフェリン、ケルセチン、ラムネチン、ケンフェロール、およびそれらの関連複合体。 以前の研究により、これらの化合物には抗酸化作用、抗増殖作用、アポトーシス促進作用、および抗エストロゲン作用があることが明らかになりました 1,13,14,21,26。 また、我々の結果は、以下で議論するように、KE、PE、およびKEPEが抗増殖性、アポトーシス促進性、抗エストロゲン性、および抗酸化性の特性を有することを明らかにした以前の結果を裏付けた。

本結果は、DMBA投与後にラットをPE、KE、またはKEPEで処理すると、DMBA群と比較してER-α発現および血清E2レベルが減少することを実証した。 血清 E2 レベルの低下は、フィトステロール、フィトエストロゲン、さまざまなフェノール化合物やフラボノイド化合物を含む、これらの抽出物の内容の影響に関連している可能性があります。 これらの化合物は、受容体の機能をブロックしたり、生合成の阻害を通じて内因性エストロゲンのレベルを大幅に低下させたりする可能性があります。 以前の研究では、KE に存在するフィトステロールが血清コレステロール レベルの低下 41,42,43,44,45,46 とアロマターゼ発現の下方制御を通じてステロイド生合成の減弱に潜在的な役割を果たすことが明らかになりました。 また、ケルセチンなどのフラボノイドはアロマターゼを阻害します47。 さらに、フラボノイドおよび植物エストロゲンは、ER-β依存性アポトーシス促進シグナル伝達のアゴニストおよび迅速な応答を誘発するER-αのアンタゴニストとして作用するため、細胞増殖を減少または防止します。 また、ケルセチンとナリンゲニンは、ER-αを介したシグナル伝達キナーゼ[細胞外シグナル調節キナーゼ/マイトジェン活性化プロテインキナーゼおよびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB)]およびサイクリンD1転写（サイクリンD1は必要なタンパク質）の急速な活性化を阻害します。進行のために）、両方とも細胞増殖にとって重要です。 さらに、それらはER-βの存在下でE2模倣物として作用し、タンパク質P38/マイトジェン活性化キナーゼの急速なリン酸化を急速に活性化し、次にアポトーシス促進カスケード（カスパーゼ-3活性化として）を誘導するため、アポトーシスを増加させます。そして細胞をアポトーシスに導きます。 対照的に、それらは、ROSの減少、熱ショックタンパク質発現の調節、シグナル伝達経路の調節、およびその後のカスパーゼ-9およびカスパーゼ-348の活性化を伴うシトクロムcの放出などのいくつかの機構によって正常細胞を免れる。 それ以外の場合、エラグ酸（マンゴー抽出物の成分として）は天然の選択的 ER-α および ER-β リガンドであり、選択的エストロゲン受容体モジュレーター特性を示します 49。さらに、DMBA 投与後の PE、KE、または KEPE での治療により、細胞の増殖が抑制されました。アポトーシス経路の活性化（カスパーゼ-3活性、DNAF、およびカスパーゼ-3発現の上昇によって示される）によって乳がんを抑制し、その結果、形質転換された乳がん細胞の割合が減少しました。 これは、前述したこれらの抽出物の内容がアポトーシスの誘導に重要な役割を果たしていることを示しています。 我々の結果は、コーヒー酸や3,4-ジカフェオイルキナ酸を含むヒドロキシ桂皮酸など、PE、KE、またはKEPEに存在するフェノール酸が、Fas/FasLシステムを介してアポトーシスを誘導することによって直接的な抗がん作用を発揮することを明らかにした以前の結果18と一致しています。 、Bax:Bcl2 タンパク質の発現比を増加させ、プロカスパーゼ 3 の活性型カスパーゼ 350 への切断を誘導します。 没食子酸やエラグ酸などのヒドロキシ安息香酸は、活性酸素種を増加させ、マトリックスメタロプロテイナーゼを破壊し、カスパーゼ-39を活性化することによってアポトーシスを誘導します。 マンゴーに含まれるマンギフェリンは、β-カテニン経路の活性化を阻害し、マトリックスメタロプロテイナーゼ-7、-9、およびビメンチンの発現を低下させ、上皮細胞の反転を引き起こすことにより、乳がん細胞の細胞増殖と転移能力を阻害します。間葉移行51,52。 さらに、KE、PE、KEPE に含まれる植物エストロゲンとその誘導体は、細胞周期の停止と、発がん促進物質の活性化に関与する CYP1A1 などの特定の P450 アイソザイムの活性の阻害を通じて、抗がん作用をもたらします。

一方、DMBA投与後にKE、PE、またはKEPEで治療すると、DMBAとその代謝物に起因するOS、脂質過酸化、乳房損傷が減少しました。 今回の結果からわかるように、DMBA群と比較して、MDAレベルは減少したが、GSHレベルおよびSOD、GPx、GSR、GSTの活性は増加した。 OS の減少は、前述のさまざまなフェノール、フラボノイド、およびその他の化合物を含む PE および KE 含有量の抗酸化効果に関連している可能性があります。 これらの化合物はスーパーオキシドアニオンラジカルを捕捉し、ヒドロキシル形成速度を低下させ、フリーラジカルをクエンチして、活性酸素種とMDA形成の減少につながりました。 また、フェノール酸は電子供与体特性を特徴としており、その結果フリーラジカルを中和し、ラジカル連鎖反応を停止させる安定した生成物を形成します9。 同様に、KE および PE 処理は、過酸化物を分解する抗酸化システムを調節する可能性があり、それによって脂質の過酸化に対する保護を提供する可能性があります。 DMBA 投与後に PE または KE で治療したラットにおける GSH の有意な上昇は、DMBA 群と比較して、PE 中のフラボノイド (ケルセチン、ケンフェロール、ラムネチン、およびそれらの関連結合体) およびエラグ酸の効果に関連している可能性があります。 GSH 合成の律速酵素である γ-グルタミル システイン シンテターゼの発現 9。さらに、カンペステロール、β-シトステロール、Δ-アベナステロール、スティグマステロールなどの KE に含まれるフィトステロールは、特に抗酸化酵素の活性を刺激します。 SODとGPx53。

それ以外の場合、我々の結果は、DMBA投与後のKEとPEの組み合わせによる治療(KEPE)が、KEとPEの間で中程度の結果をもたらすことを示した。 したがって、我々は、PE に含まれる一部のフェノール化合物の抗酸化作用が、KE に含まれるフェノール化合物の抗酸化作用を中和または拮抗すると提案しました。 さらに、結果は、KE と PE の両方に、クロロゲン酸、カフェ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、没食子酸、エラグ酸、ケルセチン、マンギフェリンが含まれていることを示しました。 したがって、併用治療 (KEPE) により、これらのフェノール類の濃度が上昇し、ラット体内に蓄積するため、長期間投与すると悪影響を引き起こす可能性があります 10,18。

一方、健康なラットにKEとPEを別々に4週間投与すると、ほとんどのマーカー（OSとアポトーシス）に有意でない変化（増加または減少）が見られました。 C グループと比較して、組織病理学的検査およびカスパーゼ-3 および ER-α の免疫組織化学的発現に有意差はありませんでした。 これは、KE と PE が健康なラットに対して無毒であることを意味します。

マンゴー抽出物 (PE、KE、KEPE) は、さまざまなメカニズムを通じて DMBA によって誘発される乳がんと闘いました。 これらの抽出物には強力な抗酸化作用があり、OS が低下します (MDA レベルが低下し、抗酸化状態が回復します)。 また、それらはカスパーゼ-3 活性、DNAF、およびカスパーゼ-3 発現を増加させるため、抗増殖効果およびアポトーシス促進効果もあります。 さらに、これらの抽出物は、血清 E2 レベルを低下させ、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして作用することにより、抗エストロゲン効果をもたらします。 KE と PE の有利な効果は、それらの含有量、特に大量に存在するフェノール化合物とフラボノイド化合物の効果によるものと考えられます。 さらに、KEにはフィトステロールが含まれています。 マンゴーの皮と種子は、フェノール化合物とフラボノイド化合物（KE の場合はフィトステロール）の供給源として使用する必要があります。 各 KE、PE、または KEPE を単独で投与しても副作用はありません。 KE、PE、および KEPE はそれぞれ、DMBA 誘発性の乳腫瘍に対して治療効果があります。 したがって、それらは薬理効果に重大な影響を与える可能性があります。

5,5'-ジチオ (ビス)-2-ニトロ安息香酸、D、トリトン-X-100、SOD、1、1、3、3-テトラ メトキシ プロパン、GSH、酸化型グルタチオン (GSSG)、トリスマ塩基、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸水素（NADPH）ウシ血清アルブミンは、Sigma Chemical Company（セントルイス、ミズーリ州、米国）から入手した。 過塩素酸、P-ニトロベンジルクロリド、およびジエチレントリアミン五酢酸はMerck Ltd.から購入しました。ジメチルスルホキシドはFlukaから入手しました。 ジフェニルアミンは Avocad から購入しました。 カスパーゼ-3 および E2 を測定するための酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) キットは、それぞれ Glory Science Company (米国デルリオ州) および Calbiotech Company (米国オースティン) から入手しました。 他のすべてのキットおよび化学物質は、Biodiagnostic Company (エジプト、カイロ) から入手しました。

マンゴー果実（マンゴー果実（Mangifera indica Linn cv. Hagar、ウルシ科））は、エジプト、アレクサンドリアの地元市場から入手した。 マンゴーの皮は、キッチンピーラーとスプーンを使用して種子の核から皮と食用の果肉を手動で取り除くことによって得られました。 PE は 18,51 に記載されているように調製されました。 皮を 2 日間風乾した後、粉砕し、80% エタノール 1:5 (w/v) で 25 °C で 3 日間超音波処理して抽出しました。 抽出物を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して40℃で乾固するまで濃縮した。 次に、濃縮抽出物を凍結乾燥して粉末抽出物（ＰＥ）を得た。 PE を安全な濃度として 0.6% ジメチルスルホキシドに溶解しました {DMSO: 10% (v/v) および LD50、経口、ラット、14,500 mg/kg 未満では無毒}54,55 とし、暗瓶に入れて 4 °C で保管しました。使用済み。 KE は、Abu Bakar et al.52 の記載に従って調製されました。 マンゴーの核を果物から分離し、細かく切り、さらに角切りにして天日乾燥させました。 乾燥したサンプルを乾式粉砕機を使用して微粉末に粉砕しました。 穀粒粉末を無水エタノールで１：５（ｗ／ｖ）の比率で抽出し、濾過した。 濾液をロータリーエバポレーターを使用して乾固するまで濃縮した。 濃縮抽出物を 0.6% のジメチルスルホキシドに所望の濃度まで溶解し 54,55、暗瓶に入れて 4 °C で保存しました。

各抽出物のポリフェノール化合物は、1%からなる移動相を使用して Eclipse XDB C18 (5 μm、4.6*150 mm) カラムを使用して各 PE または KE 20 μl を分析したため、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用して分離されました。 (v/v) 水溶液中のギ酸: アセトニトリル: 2-プロパノール (70:22:8)、pH 2.5、30 °C、流速 0.75 ml/min、および 320 nm での紫外線検出 (Agilent technology 1200S、ドイツ) ）。

ケルセチンを標準として使用し、ケルセチン当量として各 PE および KE の mg/ml で決定されました 57。

アスコルビン酸を標準として使用するリンモリブデン法により、アスコルビン酸当量の mg として PE または KE の mg/ml で評価されました 58。

この研究プロトコールは、アレクサンドリア大学の施設内動物管理使用委員会によって審査され、承認されました。 実験は「生物医学研究のための実験動物の取り扱いに関する推奨事項」に準拠し、ALEXU の実験室実験の安全性および倫理的取り扱い規則に関する委員会に準拠しました。 動物実験は ARRIVE ガイドラインに従って実施され、1964 年のヘルシンキ宣言およびその後の修正または同等の倫理基準に従って行われました59。

84 匹の健康な成体雌 Sprague-Dawley ラット (生後 40 日、体重 140 ～ 150 g) をエジプトのアレクサンドリア大学医学部から入手しました。 すべてのラットの健康状態を検査し、取り扱う前の 10 日間、温度 25 °C、相対湿度約 50%、明暗 12 時間の適切な環境条件に維持しました。 次いで、動物を金属格子で覆われたポリプロピレン製ケージ（ケージ当たり６匹の動物）に収容し、研究全体を通じて標準食（げっ歯類の餌）および水道水を自由に摂取させた。 すべての動物を毎日、異常な兆候がないか観察した。

ラットでは、強制経口投与による DMBA の単回胃内投与 (体重 (bm) 1 kg あたり 4 ml のゴマ油に 80 mg を溶解) を使用してラットに乳腺癌を誘発しました60。DMBA 投与後、雌ラットの乳腺腫瘍の発生について毎週触診しました。乳腺腫瘍はノギスを使用して mm (長さ x 幅) で測定され、直径が 5 mm 以上であると識別できました (DMBA 投与後 5 ～ 9 週間)。

順応後、ラットを 12 匹ずつの 7 つのグループに分けました。 図 8 に実験計画を示します。 偽対照群（Ｃ）：ラットに、経口強制経口投与を用いて、ゴマ油４ｍｌ／体重ｋｇを単回経口投与した。 DMBA グループ: 前述のように、乳腺癌を誘発するためにラットに DMBA を投与しました。 (DMBA-KE) および (DMBA-PE) グループ: 前述のようにラットに DMBA を投与しました。 乳腺癌の誘導から 9 週間後、グループ (DMBA-KE) のラットには 2 g の KE/kg bm/日を 4 週間経口投与しました 61。一方、グループ (DMBA-PE) のラットには500 mgのPE/kg bm/日を4週間経口投与62。 (DMBA-KEPE) グループ: ラットに DMBA を投与し、乳腺癌の誘導の 9 週間後に、前述と同じ用量を使用して KE と PE の両方をラットに経口投与しました。 KE および PE グループ: 健康なラットに、同じ用量の KE および PE をそれぞれ 4 週間経口投与しました。 実験期間の終わりに、屠殺の 12 時間前に給餌を停止しました。 解剖のためにラットを麻酔するために二酸化炭素ガスが使用されました。 血液サンプルをゲルコートチューブに収集し、25 °C で 15 分間保持して凝固させ、3000 rpm、25 °C で 20 分間遠心分離して血清を分離し、E2 の測定に使用するまで -80 °C で保存しました。レベル。 また、ラットを犠牲にした後。 乳腺組織を直ちに除去し、小部分を 10% 緩衝ホルマリンで最大 18 時間固定し、その後組織病理学的および免疫組織化学的検査のためにパラフィンに包埋しました。 残りの組織を氷冷生理食塩水で 2 回洗浄し、濾紙に吸い取り、乾燥させ、重量を量り、2 つの部分に分け、さらなる分析に使用するまで -80 °C で保存しました。 最初の部分は、DNAF、カスパーゼ-3、GPx、および GSR 活性の測定に使用されました。 2 番目の部分は、テフロン ガラス ホモジナイザーを使用して 4 °C で、0.1 M 冷リン酸ナトリウム緩衝生理食塩水、pH 7.4 (1:5、w/v) 中でホモジナイズしました。 ホモジネートを 7000 rpm (Hettich EBA12 Germany) で 4 °C で 20 分間遠心分離し、上清 (サイトゾル抽出物) を脂質過酸化、タンパク質含量、GSH、GST、および SOD 活性の測定のために -80 °C で保存しました。 。 すべての手順は 4 °C で実行されました。

実験計画と動物グループ。 ラットをそれぞれ 12 匹のラットからなる 7 つのグループに分けました。 偽対照群（Ｃ）：ラットに、経口強制経口投与を用いて、ゴマ油４ｍｌ／体重ｋｇを単回経口投与した。 DMBAグループ：乳腺癌を誘発するためにラットにDMBAを投与した。 (DMBA-KE)、(DMBA-PE)、および (DMBA-KEPE) グループ: ラットに DMBA を投与しました。 次に、乳腺癌の誘導の９週間後、ラットをそれぞれＫＥ、ＰＥ、および（ＫＥおよびＰＥ）で４週間治療した。 KE 群と PE 群: 健康なラットに KE と PE をそれぞれ 4 週間経口投与しました。

総タンパク質は、Tsuyosh および James63 の方法に従って決定されました。

カスパーゼ-3 レベルは、二重抗体サンドイッチ ELISA キット 64 を使用して測定しました。 乳腺組織を、4 倍量のリン酸緩衝生理食塩水 (pH = 7.4) 中でホモジナイズしました。 ホモジネートを7000 rpm、4℃で20分間遠心分離し、上清を酵素アッセイに使用しました。 カスパーゼ-3 活性は、ng/mg タンパク質として表されました。

乳腺組織中の DNAF の割合は、ジフェニルアミン 65 を使用して分光光度法で測定されました。

それはELISAキット66を使用して測定され、その濃度はpg/mlとして表された。

脂質過酸化の主生成物であるマロンジアルデヒド (MDA) レベルは、Ohkawa et al.67 の記載に従ってサイトゾル抽出物中で測定されました。 MDA は、nmol MDA/g 湿組織として表されます。

これは、Ellman68 によって記載されているように、除タンパク質されたサイトゾル抽出物で測定されました。 GSH は、湿った組織の mg/g として表されます。

サイトゾル抽出物中の Cu-Zn-SOD 活性は、Marklund および Marklund69 の記載に従って測定されました。 酵素活性の単位は、標準条件下でピロガロールの自動酸化速度を50%阻害する酵素の量として定義され、U/mgタンパク質/分として表されました。

MGTを、1.15％KCl（pH7.6）を含む0.05Mリン酸カリウム緩衝液（1：4、w/v）中でホモジナイズした。 ホモジネートを 3200 g、4 °C で 20 分間遠心分離しました。 t-GPx の活性は、基質としてクメンヒドロペルオキシドを使用し、37 °C で上清中で測定されました 70。 比活性は、消費されたGSHのμg/タンパク質のmg/分として表されます。

MGT を 0.05 M リン酸カリウム緩衝液、pH 7.2 (1:10、w/v) 中でホモジナイズし、3200 g、4 °C で 20 分間遠心分離しました。 GSR活性は、GSSG71の還元中のNADPHのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP+）への酸化を追跡することにより、上清中で測定した。 GSR 活性は、μmol/分/mg タンパク質として表されます。

サイトゾル抽出物中の GST は、基質として 95% エタノール中の p-ニトロベンジルクロリドを使用して分光測光的に測定されました 72。 GST の比活性は、nmol/分/mg タンパク質として表されます。

MGT は固定、加工され、パラフィンワックスに埋め込まれました。 厚さ5μmの切片を切り出し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。

これは、Marchal et al.73 の方法に従って実行されました。 スライス (厚さ 5 μm) は、内因性ペルオキシダーゼ活性と非特異的結合をブロックするために処理されました。 その後、切片をカスパーゼ-3 に対するモノクローナル抗体、マウスモノクローナルカスパーゼ-3 抗体 [(CPP32) Ab-3 (クローン 3CSP03、NeoMarkers)] とともに湿潤チャンバー内で 37 °C で 1 時間インキュベートし、その後リンスしました。リン酸緩衝生理食塩水。 次に、3,3'-ジアミノベンジジン四塩化物を10分間添加し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、その後DABキット(DAKO)を用いて5分間免疫組織化学的手法を完了した。 核の対比染色を1/2希釈ハリスヘマトキシリンで実施し、マウントした。

それは、Katoh et al.74 の方法に従って実行されました。

ER-αの免疫組織化学的検出はカスパーゼ-3として行われましたが、カスパーゼ-3の一次抗体はエストロゲン受容体（ER）抗体に置き換えられました。

定量的データは正規分布データの平均値と標準偏差を使用して記述され、異常分布データは中央値、最小値、最大値を使用して表現されました。 正規分布データの場合、ペアごとの比較に F 検定 (ANOVA) および事後検定 (Scheffe) を使用して、異なるグループ間の比較を分析しました。 有意性検定の結果は両側確率として引用されます。 得られた結果の有意性は５％で判定した。 すべての統計分析は、統計ソフトウェア、IBM SPSS ソフトウェア パッケージ、バージョン 20.0 を使用して実行されました。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開記事に含まれています。

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NZSはこの研究を計画、組織、承認し、生化学実験の監督に参加しました。 彼女は原稿も書き、承認を得ました。 FHEl-R. 生化学実験の監修に参加しました。 AH は、研究の構想、組織化、実施、および報告書の起草と評価において重要な役割を果たしました。 彼女は実験段階を完了し、統計分析を実行し、数値を準備しました。 DMEは生化学実験の監修に参加しました。 AAAA は原稿の執筆、改訂、承認を提示しました。 IMTは組織学的検査の監修に参加した。 著者全員が原稿をレビューしました。

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NZ シャバン、FH エルラシディ、AH アダム 他雌ラットにおける 7,12-ジメチルベンズ[a]アントラセン誘発性の乳癌発生に対するマンゴー (Mangifera indica L.) の皮および種子核抽出物の抗癌作用。 Sci Rep 13、7703 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-34626-6

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受信日: 2022 年 12 月 25 日

受理日: 2023 年 5 月 4 日

公開日: 2023 年 5 月 11 日

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